哈佛大學Wyss研究所和哈佛 醫學院的研究人員設計出了一種遺傳信號傳輸系統，小鼠體內實驗證明，傷*（Salmonella Typhimurium）對環境線索的反應可被腸道中的大腸桿菌接收，該模型使科學家們距離“合成微生物”（攜帶特定功能的編程細菌）更近一步。文章發表于《ACS Synthetic Biology》。

       有記錄的人類腸道細菌超過1000種，腸道微生物菌群對人體健康和疾病的影響是目前的學術研究熱點。

         有關腸道細菌之間如何相互通信，以及它們之間是否存在所謂的信號通路？人們還知之甚少。

         哈佛大學Wyss研究所和哈佛 醫學院的研究人員設計出了一種遺傳信號傳輸系統，小鼠體內實驗證明，傷*（Salmonella Typhimurium）對環境線索的反應可被腸道中的大腸桿菌接收，該模型使科學家們距離“合成微生物”（攜帶特定功能的編程細菌）更近一步。文章發表于《ACS Synthetic Biology》。

       “為了通過工程細菌改善人類健康，我們首先需要弄清楚細菌如何進行交流，”Wyss研究所Pamela Silver實驗室的研究生、文章一作Suhyun Kim說。“我們想確保我們始終有辦法控制和協調工程微生物。”

       于是，研究小組準備利用細菌的“群體感應（quorum sensing）”效應。在哺乳動物腸道中，有一類特別的群體感應，名為酰基高*內酯（acyl-homoserine lactone，HSL）感知，研究小組決定看看他們是否可以重新利用這個信號系統，采用基因工程創建細菌信息傳遞系統。

        研究人員將兩個新基因電路引入大腸桿菌的不同菌落：信號轉導電路和“應答器”電路。信號轉導電路包括1個luxl基因拷貝，該基因受脫水四環素（anhydrotetracycline，ATC）開啟，并產生一個群體感應信號分子。應答器電路被設計成當信號分子與之結合，cro基因就會被激活表達Cro蛋白，隨之開啟應答器電路內的“記憶元件”。記憶元件表達另外兩個基因：LacZ和另一個拷貝的cro，LacZ使細菌在藍白斑篩選瓊脂培養基上變藍，而多余拷貝的cro形成一個正反饋，使記憶元件保持開啟，確保細菌長時間表達LacZ。

        研究人員證實，體外實驗中，該系統對大腸桿菌和鼠傷*都有效——加入ATC，應答細菌變藍。為了觀察它們在體內是否奏效，研究人員給小鼠注射信號轉導菌和應答菌，然后在小鼠飲用水中加入ATC，分析小鼠分辨樣本，超過一半的小鼠顯示出HSL信號傳遞跡象，效果可在ATC給藥后繼續保持2天。

      “這個基于單拷貝的電路在小鼠內臟中創建了功能性通信，”Kim解釋說。“傳統的基因工程通過質粒將感興趣的基因多拷貝引入細菌基因組，這個工程細菌帶來了高代謝負擔，使它們很容易被宿主菌群淘汰。”

        后，研究小組讓沙門氏菌作為轉導細菌，讓大腸桿菌充當應答細菌，重復小鼠體內實驗證實該電路允許跨不同細菌種類在哺乳動物復雜的腸道環境中進行通信。

       “我們的終目標是創建覆蓋完整或大部分人類腸道菌群的工程細菌，其中每一種都具有特殊功能（例如診斷、治療、生產有益分子、改善消化等），它們能與其他細菌交流，彼此融洽合作改善人類健康，”文章通訊作者Silver教授說道。

      “微生物組防治微生物感染的生態學方法（microbiome）是醫學和健康研究的下一個前沿領域，”Wyss研究所創始主任Donald Ingber博士說。“設計新技術使腸道微生物變得更好，同時認識到它們作為復雜群落的一部分來發揮作用，我們正朝向這個目標大步前進。”