近日，來自哥倫比亞大學糖尿病研究中心的研究團隊與阿斯利康以及西奈山醫學院合作，在期刊《Cell》上發表了重要文章[1]，確定了胰島素調節糖代謝與脂質代謝的分子機制，并篩選出了幾種特異性的胰島素增敏劑，可顯著降低血糖，同時不會產生促進脂肪生成的副作用。這一發現有可能使“神藥”*走下神壇。

        2型糖尿病是一種慢性、不斷進展的、需要終生治療的疾病，治療藥物包括*、噻唑烷二酮類、磺脲類、DPP-4抑制劑類（*，中間體3-氨基-1-金剛烷醇）等。在2017年1月，美國醫師協會（ACP）更新了2型糖尿病口服藥物指南，再次認定*治療糖尿病的一線地位。其在降低血糖的同時不會促進患者的脂肪合成，但是，*仍然具有一系列的胃腸道不良反應和禁忌。因此，開發新型低du藥物很有必要。

        FoxO是Forkhead蛋白家族的一個亞群，在哺乳動物細胞中分別由四個基因編碼組成FoxO1、FoxO3、FoxO4和FoxO6。其中，FoxO1是發現早的成員之一，其激活具有兩種功能——抑制脂肪合成和通過促進肝糖原的分解提高血糖濃度。當血糖升高時，胰島素就會升高，進而抑制FoxO1的功能，抑制肝糖原分解，發揮降低血糖的功能，同時也會促進脂肪合成。理想的藥物，必須特異性抑制FoxO1升高血糖，而不影響FoxO1對于脂肪合成的抑制作用。

        在對小鼠的肝臟進行研究的過程中，研究人員發現，FoxO1調節肝臟糖代謝和脂肪代謝是通過不同的機制實現的：調節脂肪代謝是通過與其配體SIN3A蛋白結合實現的，而調節糖代謝的過程中并沒有其他配體的參與。隨后，研究人員采用高通量篩選技術，從100萬種小分子物質中篩選出了6000種可以靶向人體FoxO1的先導化合物，又將這些先導化合物分別與人體肝細胞一起培養，終發現了兩種先導化合物在顯著抑制FoxO1促進糖原分解功能的同時，不會影響其抑制肝臟脂肪生成的功能。

        在之后的研究中，研究人員準備對這些化合物進行適當的修飾，并進行臨床試驗，相信在不遠的將來，就會為2型糖尿病患者帶來新的低副作用藥物。或許，它將取代“神藥”*在糖尿病領域的地位。