呼出氣揮發性有機物傳感器在疾病診斷中的研究進展
范蘊非1, 陳曦1,2通訊作者chenxi_0129
1. 北京大學環境科學與工程學院，北京 100871;
2. 深圳市建筑科學研究院有限公司
收稿日期: 2019-04-23; 數字出版日期: 2019-06-09 13:07:00
基金項目: 國家重點基礎研究發展計劃(973計劃)(2015CB553401)
作者簡介: 范蘊非(1993 – )，女，重慶人，碩士在讀，研究方向：環境健康。
通訊作者: 陳曦，：chenxi_0129
摘要：人體呼出氣揮發性有機物(volatile organic compounds，VOCs)分析在疾病初篩和早期識別中的應用愈發受到關注。目前，呼出氣VOCs的檢測方法主要有質譜、色譜等較大型分析儀器和氣體傳感器兩種。與大型儀器相比，氣體傳感器體積小，成本低、操作簡單，在大規模人群呼出氣VOCs的檢測中有良好的應用前景。本文總結了研究中重點關注的呼出氣VOCs傳感器的原理、性能、特征和改進方向，以及傳感器陣列和電子鼻技術在呼出氣VOCs疾病診斷中的應用，探討了呼出氣VOCs傳感器在進行疾病識別研究中面臨的主要問題和發展方向，旨在為進一步研究提供參考。
關鍵詞：氣體傳感器 呼出氣分析 揮發性有機物(VOCs) 疾病診斷
人體呼出氣中的揮發性有機物(volatile organic compounds，VOCs)很多來自于人體內源性的生理和病理反應，采集過程簡單無創，未來很可能成為一種疾病早期識別和連續監控的重要標志物。目前，很多人群研究已經發現呼出氣VOCs種類和水平的變化與多種疾病的發生存在關聯[1 – 5]。如丙酮、二甲基硫醚、異戊二烯、丁醇、硝酸甲酯以及一些長鏈烷烴和苯系物在糖尿病患者的呼出氣中存在水平異常[1, 5 – 6]。苯、丙醇、苯乙烯、戊烷等在多項研究中均被識別為肺癌的可能標志物[4]。庚酮、戊酮等醛酮類VOCs以及乙烷、戊烷等烷烴被證明與多種呼吸系統慢性疾病，如慢肺阻、肺部纖維化、哮喘等存在顯著的關聯[7 – 10]。雖然開展的研究相對較少，在乳腺癌、食道癌、帕金森和阿茲海默癥、慢性腎病、肝硬化患者的呼出氣中同樣被發現可能存在疾病特異性的VOCs[11 – 14]。
目前，用于疾病判別或診斷的呼出氣VOCs檢測方法主要有2類：分析儀器法和傳感器法。分析儀器法一般使用不同類型的質譜設備，如氣相色譜質譜和質子轉移質譜，配合固相萃取和熱脫附等前處理方法，進行呼出氣VOCs的定性和定量分析[8, 11, 15]。這種方法的優勢在于可以同時分析多種呼出氣VOCs的準確水平及在不同人群中的差異，快速確定疾病特異性的VOCs種類。但是，由于各類分析儀器的操作難度高，且專業性較強，難以保證在不同研究中使用相同的儀器和統一的操作流程進行呼出氣VOCs分析[7]。導致不同研究中使用不同儀器篩選的同一類疾病相關的呼出氣VOCs在種類和水平上存在較大差異。另外，由于大型儀器進行VOCs分析的人力和經濟成本較高，短時間內很難得到大樣本量的具有人群代表性的疾病特異性VOCs信息，阻礙了VOCs發展成為疾病標志物和診斷產品的進程。
氣體傳感器是目標氣體與傳感器材料發生吸附或氧化還原等反應，引起傳感器材料某些性質發生變化，通過監測響應信號的變化對樣本中目標氣體進行定性定量分析的小型化裝置[16 – 17]。目前氣體傳感器的目標氣體主要有可燃氣體(CO、H2等)，有毒氣體(NH3、NOx等)，以及人體呼出氣VOCs等[13, 18 – 19]。根據傳感器的原理和材料，氣體傳感器的類型有半導體型、電化學型、質量型、光學型、氣相色譜型、接觸燃燒型等[13 – 14]。應用傳感器法進行疾病特異性VOCs篩選是對大型儀器法的有效補充，因為傳感器相對更為便攜，分析成本和操作難度更低，適用于驗證疾病特異的呼出氣VOCs在大人群中的濃度水平，確定影響呼出氣VOCs水平的因素，以及進行后續的商品化應用[13]。本文針對目前疾病識別類VOCs傳感器的優勢和劣勢，使用呼出氣VOCs傳感器進行疾病識別的應用前景綜述如下。
1 概 論
目前常用幾種氣體傳感器的性能特征見表1。其中金屬半導體傳感器尺寸小、操作方便，穩定性好，成本低，應用較為廣泛，但需要高溫操作，大多需要通過材料摻雜以改進傳感器性能[20 – 23]；硅納米線及碳基納米材料自身吸附性很差，需要通過功能化修飾獲得對特定VOCs的吸附能力[24 – 27]；質量型采樣器靈敏度高，檢測限低，可常溫操作，但成本較高，易受環境干擾[28 – 30]；比色傳感器操作難度低，成本低，但響應時間長，需要配合光譜或成像設備[31 – 32]；傳感器陣列可以響應多種VOCs，通過特征圖譜進行疾病判斷，但制備及操作方法相對復雜，一般來說，無法準確檢測某一種VOCs的濃度水平[33 – 35]。
2 常見傳感器類型
半導體型傳感器是指傳感器材料與吸附的氣體分子發生作用，產生電荷轉移，并通過電學信號響應來進行氣體檢測的一類傳感器。半導體傳感器具有尺寸小，輸出信號簡單，易于批量制備的特點，應用廣泛。根據構造和原理，半導體傳感器可進一步分為電阻型和非電阻型，后者包括場效應晶體管型和電容型半導體傳感器等[43]。
2.1 金屬氧化物半導體傳感器
金屬氧化物半導體傳感器是目前研究及商業化應用泛的一類傳感器。以金屬氧化物作為材料的氣體傳感器，可以通過與VOCs發生氧化還原反應引起的電子轉移和電導率變化指示VOCs濃度[44]。目前，用于疾病識別的金屬氧化物傳感器主要包括氧化鋅、氧化鎢、氧化鐵、氧化鈦、氧化鎘、氧化錫等及其混合氧化物[20 – 22]。金屬氧化物傳感器用于呼出氣VOCs分析的優勢在于制作和操作簡單，響應快且穩定，便于整體轉移，性價比高。傳感器的主要劣勢在于在呼出氣帶來的高濕度環境下物種分辨率較低，檢測限較高(> 10 ppm)[36]。另外，高溫操作條件導致金屬氧化物傳感器功耗極大，損耗嚴重，也難以被改造成可穿戴的民用醫療監測設備[23]。
2.1.1 傳感器的重新設計與表面修飾
很多研究致力于通過重新設計納米結構或者使用貴金屬進行表面修飾來提高金屬氧化物傳感器的物種分辨率和對低濃度VOCs的催化氧化能力[36]。重新設計結構的目的是提高傳感器金屬氧化物部分的活性接觸面積，目前主要是將其制作成線狀、管狀和帶狀等一維結構。但是除尚不成熟的電化學陽極氧化法之外，大多數納米金屬氧化物的溶劑熱反應重構方法成本均偏高，難以批量進行[37]。增加反應面積后的納米金屬氧化物反應活性很高，高溫下穩定和耐損性能相比于普通金屬氧化物傳感器有所降低，合成過程中增加煅燒和退火處理可以一定程度上避免傳感器使用壽命過短。使用貴金屬，如鈀、銀、金、鉑、鈷、銅等進行表面修飾的目的是提高金屬氧化物催化氧化的速率，這是目前該類傳感器的一個主要改進方向[45]。如Kim等[36]在使用金修飾三氧化二鐵納米管傳感器進行呼出氣中丙酮的分析，350 ℃的工作環境下，傳感器檢測限達到304 ppb，在50%相對濕度條件下仍然能夠有效地區分丙酮與其它氣體，暴露于50 ppm的丙酮之后3 s內即出現電阻變化峰值，214 s后恢復正常狀態。
2.1.2 傳感器的紫外光照射
紫外光照射可以引起金屬氧化物表面的氧化基團活化，降低傳感器的操作溫度，提升傳感器的檢測能力和使用壽命[46]。另外，由于紫外線對于很多氣體分子的去除能力均很強，所以可明顯縮短金屬氧化物傳感器測量呼出氣VOCs后的恢復時間[23]。如Jaisutti等[20]開發出一種p型摻鈉氧化鋅納米VOCs傳感器，在5 mW·cm–2強度的紫外光照射和40 ℃室溫條件下，該傳感器在100 ppm丙酮接觸前后電阻比為3.35，反應時間為18 s，恢復時間為63 s，傳感器在80 %的相對濕度下仍能夠正常運行，檢測限為200 ppb。
2.2 非金屬氧化物納米材料半導體傳感器
除金屬氧化物外，非金屬納米材料也可作為氣體傳感器的半導體材料，如有機聚合物、硅納米線、碳納米管和石墨烯等。有機聚合物(聚吡咯、聚苯胺等)氣體傳感器制備方法多樣，可在室溫操作，具有高選擇性，但對濕度較為敏感[47 – 48]。硅納米線、碳納米管等非金屬納米材料在尺寸、比表面積，可使用微納技術進行集成化制備等方面具有天然優勢，在呼出氣VOCs傳感器，尤其是傳感器陣列的商業化應用中具有較高潛力，但制備過程中需要篩選出對目標氣體分子具有高特異性和靈敏度的摻雜材料或功能化修飾方法，增加了標準化批量制備的難度和成本。
2.2.1 硅納米線場效應晶體管
具有成熟的制備工藝，可直接應用于氣體傳感器中，但其本身對VOCs的吸附性較差，需要通過有機物修飾提高其對某種或某類VOCs的響應，增加了制備難度[24]。與電阻型半導體傳感器相比，場效應管結構可以輸出多種響應信號，因此，使用單一硅納米線場效應晶體管結合模式識別技術，可以得到多種目標物質的濃度水平，是VOCs傳感器研究中一個新的發展方向[49 – 50]。Wang等[50]通過單一硅納米線場效應晶體管氣體傳感器的多種參數與神經網絡分析方法結合，得到了己烷、乙醇等11種VOCs的濃度水平。Shehada等[49]使用單一硅納米線場效應晶體管檢測胃癌與健康人群的呼出氣VOCs，通過模式識別方法，判別胃癌與健康人群的準確率大于85%。
2.2.2 碳納米管和石墨烯
作為新興的碳基納米材料，具有特殊的孔隙結構和高比表面積，可以吸附VOCs作為電子受體或電子供體。此外，還具有尺寸小，可在柔性襯底上制備，室溫操作，對環境的靈敏度高等優勢[27]，但其本身只對NH3、H2O等能夠產生強吸附的極性氣體分子產生較快響應。因此，需要使用有機聚合物對碳納米管進行功能修飾，得到具有物種靈敏和快速響應的傳感器。Nag等[25]使用多面體低聚倍半硅氧烷對碳納米管進行修飾，篩選出對丙烷和環己烷具有高特異性的碳納米管傳感器，在50%的相對濕度下仍具有ppm級別的分辨率。Emam等[26]使用普魯士藍修飾還原氧化石墨烯，使得該傳感器對阿茲海默癥的特征VOC丁羥甲苯的檢測限由5 ppm降低至0.02～1 ppb。
2.3 質量型氣體傳感器
質量型氣體傳感器通過目標物質與在電場中振動的壓電材料作用引起聲波信號的頻率、波速等參數發生變化，分析目標VOCs濃度水平[39, 51]。聲波參數的變化主要由壓電材料質量改變引起，因此，稱為質量型傳感器。與其他傳感器相比，質量型傳感器響應快，靈敏度高，理論檢測限可到ng級別，但制備難度及成本較高，容易受到環境干擾。此外，壓電晶體本身對氣體沒有選擇性，需要涂覆敏感涂層[28 – 30]。
2.3.1 石英晶體微天平
石英晶體微天平是利用石英晶體的逆電壓原理進行檢測的質量傳感器，吸附VOCs后，石英電極表面質量發生改變，引起晶體震動頻率變化，通過頻率信號變化測定VOCs種類及濃度[30]。它是一種體聲波傳感器，聲波在晶體內傳播。其響應時間短，靈敏度高，可室溫操作，與表面聲波傳感器相比，石英晶體傳感器電路簡單，穩定性好，但成本較高。
2.3.2 表面聲波傳感器
表面聲波是指聲波在晶體表面傳播，聲波能量聚集在晶體表面，頻率波動更大，因此，表面聲波傳感器具有更高的靈敏度和檢測范圍，但電路也更為復雜，且頻率抗干擾性低于石英晶體微天平傳感器[28 – 29]。
選擇穩定、高特異性的表面涂層是質量型傳感器的研究重點之一[52 – 53]。Huang等[38]使用金屬 – 有機配合物MIL-101作為石英晶體微天平涂層，探究材料對正己烷、甲苯、甲醇、丁酮、二氯甲烷和正丁胺在不同溫度下的吸附特性，發現與活性炭相比，MIL-101對VOCs有更強的吸附能力，其中對正丁胺吸附能力(12.8 mmol/g)，正己烷弱(0.08 mmol/g)，不同物質的吸附能力受溫度的影響不同。Liu等 [39]使用分子印跡溶膠-凝膠方法制備對醛類物質具有特異性識別的石英晶體微天平傳感器，發現傳感器對每個目標的響應強烈依賴于分子印跡溶膠-凝膠方法的基質前體、功能單體和模板分子，終從13個分子印跡溶膠-凝膠材料中篩選出的5個通道組成的傳感器陣列顯示出對醛類物質的高識別能力。
2.4 比色傳感器
比色傳感器是利用傳感器材料的光學性質改變作為輸出信號，使用光譜或成像技術進行檢測的光學傳感器。其優勢在于可視，易制備，可室溫操作，但其響應時間較長，且信號處理較復雜。比色傳感器大多依賴于顯色劑與目標物質的顯色反應。Cha等[40]利用醋酸鉛與硫化氫生成褐色硫化鉛的反應過程，制作具有高熱穩定性，大量反應位點的醋酸鉛納米纖維，這種傳感材料可以在90%的相對濕度下檢測低至400 ppb的硫化氫，可作為用于診斷口臭的高性能比色傳感器。呼出氣VOCs檢測中一般使用多種顯色劑制成比色傳感陣列，識別VOCs組成的特征比色圖譜[31 – 32]。Zhong等[31]使用多種酸堿顯色劑，氧化還原顯色劑等構成36位比色傳感器陣列，對肺癌患者及健康人群呼出氣VOCs中的烷烴、酮、醇、苯及衍生物、異戊二烯等20種特定VOCs進行檢測，響應時間為4 min，準確率在90%以上，且在不同濕度環境下具有高重現性和穩定性。
2.5 電子鼻和傳感器陣列
按照檢測時對呼出氣VOCs的選擇性來區分，優良的傳感器可以分為兩類：一類是對單一VOCs物種特異性*的傳感器，另一類是半選擇性傳感器[33]。半選擇性傳感器的優勢是可以模擬人類的嗅覺系統，配合模式識別和分類算法進行靈活的組合，形成“傳感器陣列”，同時對疾病相關的多種VOCs響應。這種特性適應于疾病診斷的真實應用場景，目前，開發比較成熟的疾病診斷產品被稱作“電子鼻”[14]。傳感器陣列本身不是一種單一氣體傳感器，而是一種傳感器的應用方式。疾病和健康人群間具有多種差異VOCs，傳感器陣列和電子鼻技術彌補了傳統單一傳感器無法響應多種VOCs的缺點，也不針對具體某種VOCs的濃度水平，而是通過多個傳感器對同一樣本的輸出信號，形成這一樣本VOCs的特征圖譜，結合主成分分析、人工神經網絡等算法，對樣本呼出氣VOCs進行模式識別和疾病判斷[34 – 35]。
作為易于使用，價格低廉的小型儀器，傳感器陣列和電子鼻技術在疾病的篩查、診斷和隨訪中具有很好的發展和應用前景。目前，使用呼出氣VOCs傳感器進行疾病識別的人群研究中大多使用傳感器陣列和電子鼻技術。Nakhleh等[41]使用17個金納米粒子和3個碳納米管傳感器組成的傳感器陣列檢測了1 404位患有17種不同疾病(癌癥、胃腸疾病、帕金森癥等)受試者的呼出氣VOCs，結果表明不同種疾病人群的受試者具有特征的“呼出氣足跡(breathprint)”，使用傳感器陣列進行疾病判別的準確率為86%，臨床和環境因素對結果無顯著影響。Saidi等[42]使用河南漢威電子生產的MQ系列氣敏傳感器構成8位傳感器陣列，檢測人體呼出氣中丙烷、乙醇、苯、氨、甲醛、丙酮、甲苯等分子，通過主成分分析和支持向量機(support vector machines，SVM)等方法，能夠識別出糖尿病、慢性腎病及健康人群間呼出氣VOCs差異。
已有公司或機構研發出商品化的電子鼻產品并投入使用。如Cyranose 320電子鼻，由32位電阻型半導體傳感器構成，以不同功能修飾的碳納米管與有機聚合物復合物為半導體材料，儀器嵌有主成分分析、判別分析、支持向量機等數據分析方法，已經應用于慢性阻塞性肺疾病、肺癌、哮喘等疾病的研究中[54 – 56]。除半導體型傳感器外，基于涂覆敏感性涂層的石英微天平傳感器制成的電子鼻也已經投入使用，如Bionote[57 – 58]。一般來說，這些電子鼻產品主要用于進行模式識別和疾病判斷，不能對混合氣體中的單一成分定量檢測。
3 小 結
使用便攜式氣體傳感器進行呼出氣VOCs檢測和疾病識別具有巨大的應用潛力和商業前景。目前，主要的研究方向有兩點：(1)研發能夠精確測定與疾病明確相關的關鍵VOCs濃度水平的傳感器，如將固相萃取前處理技術與質量型傳感器聯用，獲得精確的VOCs濃度[59 – 60]，這樣不僅能夠進行疾病識別，也為預測患病程度、血糖等指標水平提供了可能；(2)通過傳感器陣列與數據分析方法，通過對呼出氣VOCs進行模式識別來進行疾病識別，與單一傳感器相比，這一方法需要更為復雜的電路系統和硬件，以及穩定可靠的數據分析方法[49, 61]。
目前，使用標準化的操作流程和統一的方法確定不同人群中疾病相關呼出氣VOCs的準確水平，提高使用呼出氣VOCs判別疾病的準確度仍然是呼出氣VOCs疾病診斷研究及應用中面臨的大挑戰。就呼出氣VOCs傳感器而言，亟需解決的問題仍然是如何提升傳感器的性能，主要包括檢測限、靈敏度、物種選擇性、抗干擾性等。由于人體呼出氣具有高濕度，傳感器在高濕環境下的性能尤其值得關注。傳感器的性能與傳感器的材料、結構、尺寸、活性位點、物理化學性質等有關，改進傳感器性能的研究方向如下：(1)通過摻雜其他材料，增加活性位點，優化結構，提高傳感器性能。(2)篩選具有高特異性吸附的涂層或薄膜，提高質量型傳感器的物種選擇性。(3)開發穩定可靠，可批量制備傳感器的方法，降低制備難度和成本。(4)選擇可靠的數據分析方法，提高疾病判別的準確度。(5)傳感器陣列的小型化和集成化發展，為與醫療設備兼容，或集成到便攜式設備或可穿戴產品中，進行實時監測提供可能。
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